Aescineer en klasse af triterpenoid saponinforbindelser udvundet fra de tørrede, modne frø fra hestekastanjetræet (Aesculus hippocastanum), en traditionel kinesisk medicin. Præparater med aescine som den aktive ingrediens omfatter hovedsageligt natriumaescinat frysetørret pulver til injektion, natriumaescinatliniment, sammensat natriumaescinatgel og natriumaescinatabletter. De nuværende kliniske indikationer for aescine præparater er cerebralt ødem, hævelse forårsaget af traumer eller kirurgi og sygdomme med nedsat venøst tilbagevenden. Med de seneste års kontinuerlige fremskridt inden for forskning er intravenøse aescine præparater nu almindeligt anvendt klinisk til behandling af sygdomme som hjerneblødning og cervikal spondylose. Der er også rapporter om dets anvendelse til behandling af ødem forårsaget af lymfedrænageforstyrrelser, med bedre effekt, når det bruges i kombination med andre lægemidler.
1. Anti-inflammatoriske virkninger og mekanismer
De anti-inflammatoriske virkninger af aescine ligner dem af dexamethason, men dens virkningsvarighed er længere. Det har ingen signifikant effekt på niveauerne for miltindeks (SI), thymusindeks (TI), miltcelleproliferationskapacitet (PS), lymfocyttal (LC) eller serumtumornekrosefaktor- (TNF-) hos forsøgsdyr. aescine øger ikke signifikant serumkortikosteroidsekretionsniveauer, og det fremmer heller ikke apoptose af immunceller i milten og thymus; derfor er dets anti-inflammatoriske virkning ikke afhængig af kortikosteroidsekretion.
I undersøgelser af effekten af aescine på overlevelsesraten for mus med lipopolysaccharid-induceret endotoksæmi, hæmmede aescine frigivelsen af høj-mobilitetsgruppe 1 (HMGB1) fra makrofager, reducerede niveauerne af TNF-, IL-{9, og IL-1{9,} NF-κB-aktivering og forbedrede overlevelsesraten for mus. Ydermere øger antioxidantaktiviteten af aescine dens anti-inflammatoriske kapacitet. aescine kan øge aktiviteterne af myeloperoxidase, superoxiddismutase (SOD) og glutathionperoxidase (GSH-Px), reducere niveauet af inflammatoriske faktorer såsom NO, TNF- og IL-1 i serum, øge ekspressionen og funktionen af glucojuryotis og lunge-inflammatoriske receptorer, reducere inflammatoriske faktorer signifikant forlænge deres overlevelsestid. Topisk anvendelse af aescine hæmmer signifikant carrageenan-induceret poteødem hos rotter med en mere udtalt effekt efter forbehandling med dexamethason; det kan signifikant hæmme xylen-induceret øreødem hos mus med bedre effekt end dexamethason alene; det kan inhibere histamin-inducerede stigninger i hudens vaskulære permeabilitet, men med mindre effektivitet end dexamethason; det hæmmer markant bomuldskugle-induceret subakut granulomatøs inflammation, med bedre effekt end dexamethason. Eksperimenter viser, at aescine signifikant kan hæmme stigningen af inflammatoriske faktorer såsom PGE2, TNF- og IL-1, og dets virkning kan være relateret til involvering af glukokortikoidreceptorer.
aescine kan signifikant hæmme ekssudation i inflammatorisk væv og reducere deres permeabilitet, hvilket viser betydelige effekter på ødem og skader i forskellige væv. Undersøgelser har bekræftet, at høje-dosis aescine signifikant kan hæmme stigningen i blod-nethindebarrierepermeabilitet forårsaget af iskæmi/reperfusion hos rotter, reducere nethindeødem og effektivt hæmme retinalt ødem og synsnedsættelse. Den kombinerede anvendelse af aescine og triamcinolon har en synergistisk beskyttende virkning mod iskæmi/reperfusionsskade på blod-nethindebarrieren; kombinationen reducerer markant permeabiliteten af blod-nethindebarrieren efter iskæmi, mens lav-dosis aescine eller triamcinolon alene ikke har en sådan effekt. Ydermere kan den kombinerede applikation fremme ekspressionen af tight junction-proteinet occludin, modvirke skaden på blodets-nethindebarriere og væsentligt forbedre den terapeutiske effekt.
I behandlingen af allergisk inflammation har eksperimenter fundet ud af, at lav-dosis prednison kombineret med aescine-behandling signifikant kan reducere potehævelse i dyremodeller af arthritis, reducere synovial inflammatorisk celleinfiltration, inhibere synovial hyperplasi og knogleerosion, reducere serumniveauer af TNF{{1}IL,{4}} og {1}IL,{4,} og reducere bivirkningerne af{11}}høje doser hormoner. aescine kan dosis-afhængigt hæmme hudallergiske reaktioner. Hos forsøgsdyr, der fik oralt 5 mg/kg aescine, blev allergiske hudreaktioner signifikant undertrykt på dag 2, med en signifikant reduktion i graden af rødme og hævelse af huden. Dets anti-allergiske virkning kan være relateret til glukokortikoid-receptorvejen. Med hensyn til luftvejsallergisk inflammation kan natrium-aescinat hæmme aktiveringen og degranuleringen af mastceller i musehud, forhindre væskeinfiltration i væv og reducere type I overfølsomhedsreaktioner; det hæmmer også lungevævsbetændelse, reducerer akkumuleringen af leukocytter, eosinofiler, IL-5 og IL-13 i alveolerne, reducerer inflammatoriske reaktioner i luftvejene og reducerer intensiteten af forsinkede type I overfølsomhedsreaktioner.
2. Antitumoreffekter og mekanismer
Stigende beviser tyder på, at adskillige små molekyler, såsom forskellige inflammatoriske molekyler, transkriptionsfaktorer, adhæsionsmolekyler, aktivatorprotein 1 (AP-1), kemokiner, CRP, COX-2, IL'er, 5-lipoxygenase (5-LOX), MMP'er, NF-κ-signaler og NF-κ-signaler. (STAT3), TNF og VEGF spiller vigtige roller i udviklingen af kroniske sygdomme såsom inflammation og tumorer. aescine kan forhindre eller forsinke forekomsten af kroniske sygdomme såsom tumorer ved at hæmme disse inflammatoriske veje. Flere grundlæggende undersøgelser har bekræftet, at aescine kan dræbe kræftceller gennem forskellige mekanismer.
2.1 Synergistiske antitumorvirkninger af kemoterapilægemidler
Undersøgelser har fundet ud af, at aescine kan forstærke antitumorvirkningerne af kemoterapeutiske lægemidler og vende multilægemiddelresistens. aescine kan øge kræftcellernes følsomhed over for cytokiner og kemoterapeutiske lægemidler, inducere cellecyklusstandsning, fremme apoptose i bugspytkirtelkræftceller, øge den væksthæmmende virkning af gemcitabin på bugspytkirtelkræftceller og effektivt hæmme kræftcelleproliferation og -invasion. Dens mekanisme kan være relateret til inhiberingen af NF-κB-aktivering og dets regulerede genprodukter. aescine kan også øge effektiviteten af kemoterapi-lægemidler mod ekstrahepatisk kolangiocarcinom gennem glykogensyntase-kinase-3 / -catenin (GSK3 / -catenin)-vejen og omvendt P--glycoprotein-afhængig multilægemiddelresistens.
2.2 Induktion af tumorcellecyklusstop og apoptose-aescine kan øge produktionen af reaktive oxygenarter, reducere mitokondriemembranpotentialet og øge cytokrom C-frigivelsen, hvorved der induceres apoptose i blærekræftceller og hæmme blæretumorvækst. Ydermere kan den blokere STAT3-signalvejen, hæmme opstrøms JAK1- og JAK2-aktivering, nedregulere STAT3-regulerede genprodukter såsom cyclin D1, B-cellelymfom/leukæmi-2-gen (Bcl-2), B-celle-lymfom{15}}-celle-lymfom{15}} XL (Bcl-XL), survivin, myeloid leukæmi-gen-1 (Mcl-1) og VEGF, fremmer spaltningen af poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), hæmmer spredningen af primære levercancerceller og fremmer cancercelleapoptose. aescine kan inducere apoptose i cholangiocarcinomceller gennem mekanismer som at interferere med cellecyklussen og mitokondrielle caspase-afhængige veje, øge Bax/Bcl-2-forholdet og øge aktiviteten af reaktive oxygenarter. aescine kan standse G2-M-faseovergangen, øge aggregeringen af kræftceller i præ-G1-fasen og annexin V-binding, aktivere caspase-9/3, øge PARP-spaltning og Bax-proteinniveauer og reducere niveauerne af anti-apoptotiske proteiner såsom Bcl-2, apoptoseinhiberende proteiner og overlevelsesproteiner. Det kan også inducere dannelsen af reaktive oxygenarter (ROS), hvilket fører til unormalt mitokondriemembranpotentiale og i sidste ende inducerer apoptose i humane nyrecellecarcinomceller.
2.3 Hæmning af tumorangiogenese Natriumaescine kan hæmme endotelcelleproliferation og migration, undertrykke endotelcellelevedygtighed og inducere endotelcelleapoptose. Dens anti-angiogene virkning er sandsynligvis relateret til dens direkte virkning på endotelceller. I endotelceller kan aescine effektivt inducere kolesterolsyntese, hvilket fører til et fald i integriteten af actincytoskelettet. Denne ændring reducerer væsentligt det cellulære respons på TNF--stimulering, reducerer cellemigration, reducerer permeabiliteten af monolag-endotelceller og hæmmer transkriptionen af NF-κB-signalvejen, hvilket resulterer i et fald i ekspressionen af TNF- --inducerede effektor-proteiner.
2.4 Hæmning af tumorinvasion og metastaser aescine har en hæmmende effekt på invasionen og metastasen af forskellige cancerceller, herunder triple-negativ brystkræft. aescine kan hæmme invasionen og metastasen af melanomceller, signifikant reducere ekspressionen af phosphoryleret ekstracellulær signal-reguleret kinase (p-ERK) og hæmme ekspressionen af NF-κB og den nukleære transkriptionsfaktor κB-repressor (IKB). Eksogent tilskud af makrofag kemokinligand 16 (CXCL16) kan reducere den hæmmende effekt af aescine på cancercellemigration. aescine kan hæmme phosphoryleringen af fokal adhæsionskinase (FAK)/serin/threoninproteinkinase (Akt), reducere aktiveringen af CXC -type kemokinreceptor 6 (CXCR6)/CXCL16, reducere ekspressionsniveauet af CXCL16 og hæmme ekspressionen af CXCL{15} ved at{15}CXC sCXCL16-sekretion, der i sidste ende hæmmer migrationen og invasionen af gastrisk adenokarcinom AGS-celler.
3. Neuroprotektive virkninger: aescine kan også opfange frie iltradikaler, beskytte iskæmisk/reperfusion-beskadiget nervevæv og fremme dets funktionelle genopretning. Natriumaescine kombineret med basal fibroblastvækstfaktor kan øge Bcl-2-ekspression, hæmme neuronal apoptose, reducere skader på neuroner, nerveaxoner og myelinskeder, fremme funktionel restitution efter rygmarvsskade, forbedre motorisk funktion og har en synergistisk beskyttende effekt mod rygmarvsnerveskade. aescine kan reducere niveauerne af TNF-, MMP-9, COX-2 og prostaglandin E2 (PGE2), forbedre blod-hjernebarriere-permeabiliteten, reducere hjerneødem og har en god terapeutisk effekt på hjerneødem hos mus med akut dimethoatforgiftning.
4. Gastrointestinale beskyttende virkninger: aescine kan hæmme mavesyresekretion og beskytte fordøjelseskanalens slimhinde. Det kan hæmme H+/K+ ATPase, reducere mavesyresekretion, øge SOD, katalase (CAT) og GSH-Px-aktiviteter, øge niveauerne af TNF-, P-selektin og vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1 (VCAM-1) i maveslimhindevæv.sa og beskyttet slimhindevæv. Li et al. fandt, at aescine kan øge ekspressionen af tight junction-proteinet claudin-5, reducere endotoksin-induceret leverskade og tarmslimhindeskader og lindre intestinal epitelbarrieredysfunktion.
Ydermere kan aescine accelerere gastrointestinal motilitet, fremme gastrointestinal transit og reducere postoperative adhæsioner. Matsuda et al. fundet, at aescine kan accelerere gastrointestinal motilitet hos mus. Mekanismen kan involvere stimulering af syntesen af serotonin (5-HT), interaktion med 5-HT2-receptorer, hvilket fører til øget frigivelse af NO og endogene prostaglandiner (PG'er). aescine kan lindre postoperative intestinale adhæsioner, hæmme akut inflammation, reducere øget vaskulær permeabilitet, genoprette tarmmotilitet, accelerere gastrointestinal transit, hæmme granulomdannelse, hæmme adhæsionsproduktion og fremme genopretning af motorisk funktion.
5. Analgetiske, antivirale, energimetabolismeregulerende og vaskulære tonusforstærkende virkninger: Intratekal injektion af aescine kan blokere formaldehyd-induceret hyperalgesi, hæmme formaldehyd-induceret stigning i c-fos og phosphorogenyleret proteinkinase{58} (p-p38 MAPK), reducere inflammatorisk smerte og nociceptiv fornemmelse i rygmarvens dorsale horn og hæmme smerte-relateret adfærd. aescine derivater inhiberer signifikant svinepidemi diarrévirus, reducerer dets virale replikationsaktivitet og udviser lav cytotoksicitet. aescine udviser gode hæmmende og endda dræbende virkninger mod herpes simplex virus type 1 (HSV-1), såvel som indkapslede negative-sense RNA-vira og indkapslede positive-sense-RNA-vira (såsom dengue-virus type 2). Det har dog ingen effekt på ikke-kappeklædte DNA-vira (såsom adenovirus-5), og har således et bredt antiviralt spektrum.
aescine kan hæmme mavetømning, glukosetransport fra maven til tyndtarmen og inden for tyndtarmens børstegrænse og dermed forsinke glukoseabsorptionen, men det sænker ikke blodsukkerniveauet. Det kan også øge seruminsulinniveauer, øge glukoseudnyttelsen i insulin-følsomt væv og reducere stigningen i blodsukkerniveauer forårsaget af en kost med højt-fedtindhold. Det kan sænke serumleptinniveauer, regulere fødeindtagelse og energimetabolisme gennem centrale og perifere specifikke receptorveje, reducere appetitten og øge hastigheden af energimetabolisme. Ved at sænke fri thyroxin (FT4) niveauer og øge triiodothyronin (T3) niveauer hos personer på en kost med højt-fedtindhold, reducerer det ATP-syntese og øger ATP-forbruget i skjoldbruskkirtelhormon-afhængige processer for at give energi og derved kontrollere vægten. Ydermere kan det øge-højdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C) niveauer, men det påvirker ikke metabolismen af serum lav-densitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) og triglycerider.
aescine har en signifikant effekt på at lindre testikelødem forårsaget af varicocele hos rotter. Det kan signifikant reducere tætheden af polymorfonukleære leukocytter i det syge testikelvæv, øge antallet af sædceller betydeligt og i sidste ende vende testikellæsioner forårsaget af varicocele. Det kan forbedre ekstracellulær Ca2+-afhængig venøs kontraktion og dermed øge venøs tonus, men det interfererer med endogene vasokonstriktorer såsom -adrenerge receptoragonister og angiotensin II (Ang II) receptoragonister samt vasokonstriktion forårsaget af membrandepolarisering. Derfor er effekten af langvarig-brug hos patienter med varicocele muligvis ikke ideel.
